免疫学の解明がもたらす医療イノベーション

世界トップレベル研究拠点(WPI) 大阪大学免疫学フロンティア研究センター拠点長・教授 審良 静男 氏 × トムソン・ロイター 渡辺 麻子

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世界トップレベル研究拠点(WPI) 大阪大学免疫学フロンティア研究センター拠点長・教授 審良 静男 氏 × トムソン・ロイター 渡辺 麻子世界トップレベル研究拠点(WPI) 大阪大学免疫学フロンティア研究センター拠点長・教授 審良 静男 氏 × トムソン・ロイター 渡辺 麻子対談 免疫学の解明がもたらす医療イノベーション

新療法の治療薬開発に光を…自然免疫学の発見が広域分野に展開

日本人研究者が科学の世界で驚くべき数字を叩きだしている。自然免疫のパイオニアである大阪大学・審良静男(あきらしずお)教授の発表した論文の総被引用数が2010年8月時点で6万7千に達したのだ(注1)。教授の同時点での総論文数は738報、平均被引用数(1論文当たりの平均被引用)は実に92回を超える。さらに、影響力を持つ研究者を称えるトムソン・ロイターの毎年恒例「最も注目を集めた研究者"Hottest" Researchers」(注2)でも、05年より4年連続ベストテン入りし、09年は逃したものの、10年再び世界11 位にランクインした。これらのことから教授の研究成果が世界に非常に強いインパクトを与え続けていることが分かる。そこで、審良教授に、このノーベル賞級の一連の発見に至った経緯と現在の研究について聞いた。

—審良教授は2002年から2007年の5年間で免疫学のブレイクスルーとなる大変な研究をなさいました。研究成果を記した論文の被引用数は2年連続で世界1位(注3)となり、今なお影響力を与え続けているという驚くべき結果です。基礎研究の真価を感じますが、まず自然免疫の研究に至った経緯を教えてください。

審良氏…私が大阪大学大学院に進んだ1980年当時、免疫学は獲得免疫が中心でした。私も、T細胞とB細胞の相互作用の研究をしたくて、免疫学の権威、岸本忠三教授の研究室に入ったのですが、初日早々「これからは分子生物学だ」と当時阪大の遺伝学講座の本庶佑教授(現 京都大学大学院医学研究科教授)のところに派遣されたのです。これが自分にとってよかった。分子生物学の基礎を学んだことがその後の私の研究の大きな基盤となりました。1987年には分子生物学的手法を免疫学に取り入れ、利根川進博士(現 理化学研究所脳科学総合研究センターセンター長)が、免疫グロブリンの特異な遺伝子構造を解明した功績によりノーベル生理学・医学賞を受賞されています。

その後一度、85年にカリフォルニア大学バークレー校に留学して、利根川博士の一番弟子である分子生物学者、坂野仁教授(現 東京大学大学院理学系研究科教授)のもとで、免疫グロブリン遺伝子の再構成メカニズムについて研究しました。帰国した1987年ごろは、日本ではサイトカイン(注4)研究が大流行しており、1986年に岸本先生が、「IL-6(インターロイキン6)」(注5)を発見されたところだったので、私はふたたび先生のもとでIL-6の遺伝子発現やシグナルの研究に取り組み、「STAT3」(注6)の発見に成功。一連の研究がひと段落したところで、96年に兵庫医科大に生化学教授として呼ばれたのです。

世界トップレベル研究拠点(WPI) 大阪大学免疫学フロンティア研究センター拠点長・教授 審良 静男 氏

—ここで教授は研究テーマを大きく変えられていらっしゃいます。

審良氏…独立したら人とは異なることをしようと決めていましたから。この時思いついたのが阪大時代に研究していたM1細胞(注7)でした。これにIL-6を与えるとマクロファージ(注8)になりSTAT3をブロックすると変化しないことからSTAT3の下流の何かが分化に関与していると考えられた。そこで“どういうメカニズムでSTAT3の活性化がマクロファージ分化に至るか”を新たな課題に設定したんです。

論文を調べているうちに、IL-6で刺激したらmRNA(注9)が急増する遺伝子群MyDシリーズに遭遇。それらをすべてノックアウトしていくことでマクロファージの分化に必須の分子を見つけようとしたのです。そのなかのMyD88という分子がIL-1やIl-18のシグナル伝達に必須であることがわかりました。
ここでひと段落の研究だったはずが、ある日、細菌成分で生体に様々な反応を引き起こすはずのLPS(lipopolysaccharide)に反応しないマウスがいると大学院生から報告を受けたんです。そこで私は、そのレセプターこそLPSの受容体であると考え、すぐにIL-1やIL-18の遺伝子欠損マウスで同じ実験を試しました。すると反応したためLPSのレセプターにはIL-1やIL-18以外の似た分子関わっているに違いないと予測。IL-1のファミリーを片端から調べていったんです。

ちょうど同じ頃、アメリカでショウジョウバエのTollと似た因子「Toll様受容体」(以下TLR)がヒトにあることが発見されました。TLRもMyD88を使うのではと直感的に感じ、IL-1ファミリーの替わりにTLRで調べていった結果、12種の候補を発見することに成功。それを次々にノックアウトし、最終的に98年、TLR4がLPSの受容体であることを突き止めました。実は、この成果をNatureに投稿しようとしたらタッチの差でアメリカのグループに負けてしまったんです。我々のような遺伝子欠損マウスを使った実験でなく古典的方法で絞り込んでいました。彼らが先にくるとは予想してなかったのでショックでした。これがアメリカなら先回りすることもできた。情報の薄さは日本の弱点です。

—情報戦も研究には重要なファクターなのですね。最前線にいる研究者の方々は、研究に関する最新情報をどのように得るのですか?

審良氏…学会発表や研究者同士のコミュニケーションが多いと思います。学会で質問を投げかけて相手の答える様子から探ったりします。情報を得たらすぐにラボに国際電話をして次の手を打つ。そして「Web of Science Core Collection」のような学術文献データベースから、どういう手段やストラテジーがあるか、資料や論理構築のヒントを引っ張ってきます。これが論文から種を探すような悠長なやり方ではまず勝てない。

トムソン・ロイター 渡辺 麻子

—「Web of Science Core Collection」は研究を効率的に進めるために役立っているということですね。ところで、研究の話の続きですが、アメリカのチームの発表に遅れをとったものの、先生は遺伝子欠損マウスという強力な武器をお持ちでした。

審良氏…ええ、こうなったら意地でも12種すべてのリガンドを見つけようと奮起しました。ここからが本当の闘いで、LPSの受容体がTLR4であることが分かったことで、世界中でこの研究が沸騰したのです。私は、MyD88ノックアウトマウスをふるいにかけていけば候補が見つかるだろうとLPS以外のバクテリア成分や結核菌の成分をかけていきました。ところがサイトカインがでない。ということは、LPS以外の細菌成分もTLRで認識されているということ。そこで免疫細胞を活性化すると思われるあらゆる成分を手に入れ、反応しなかった成分だけを選び出して12種あるTLRで順に見ていきました。こうしてやっとリポ蛋白がTLR2で認識されることを発見したのです。
この後はさらに手こずり、糸口が見つからない中、ある日“CpG-DNA”というDNAをかけると免疫細胞が刺激されてサイトカインが出るという論文を見つけました。まさかDNAを捕らえる受容体があるとは信じられず、疑いつつ実験してみたら、なんとTLR9で実際に消えてしまった。これは大きな衝撃でした。

—この成果は2000年にNatureに掲載され、審良教授の論文では引用数が最多の2,649件(2010年8月現在)になりました。そして、この発見が世界の研究者を驚愕させた解明に繋がっていきます。

審良氏…TLR9が自分の体のDNAには反応しないで外来のバクテリアのCpG-DNAに反応するということは、つまり“自然免疫が自分のDNAと外来DNAを区別している”証拠です。これは“自然免疫は非特異的な単純な貪食作用”という免疫学の定説を根本から覆した。その後、我々はTLR7がRNAを認識することを突き止め、ここからDNAはTLR9、一本鎖RNAはTLR7と、DNAウイルスとRNAウイルスは違うTLRで認識されているというメカニズムも発見しました。長い間、自然免疫は単純に病原体を取り込んで貪食する作用だと考えられてきたので、そこに病原体認識センサーがあってサイトカインを出すという発見は注目を集めました。しかしそれ以上に、TLRが獲得免疫への橋渡し役として重要な役割を担っている、という事実が世界の研究者たちを驚愕させたのです。

—なるほど。しかし99年に最初のTLRが分かってからたった1年おきにリガンドが決まっていったとは・・・驚くべきスピードです。

審良氏…ええ、今思えば面白かったですが、やっている最中はもの凄いプレッシャーでした。新発見で名を挙げようと世界中の研究者が参入してきて、私たちも寝る間を惜しんで研究に没頭しました。皆が他に抜きん出ようと躍起になっていました。この5年間は免疫学が他の分野の何倍もの速さで進み、磨かれた時期だったのでしょう。

正直、免疫学にこれだけ未知の世界が残っているとは思いも寄りませんでした。解明まで辿り着けたのは私がCpG-DNAに詳しくなかったからです。専門家の間では“CpG-DNA”の受容体は細胞質内にあるというのが常識で、皆、それを前提に進めていました。私は無知だったから、かえって大きな発見につながった。これからの時代は医学と工学、医学と情報などのような異分野の融合を通してしか新しい概念は生みだせなくなるでしょう。実際、今、私のセンターのポスドクのひとりも理論物理をやっていた人物です。彼は、システムバイオロジーの研究を目指しています。研究は今後ますます進化しなければならない。それにはどんどん違う方向に動く必要があります。

A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA.を引用している文献の分野の分析
出典:トムソン・ロイター「Biosis Citation Index」より。”A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA”がどのような分野に引用されたかを図式化。ガン、バクテリア、ウィルスなど様々な分野に広がりを見せていることが分かる

—そうすることでまだ見ぬ未知の領域に辿り着けるのでしょう。驚くことに先生の解明された自然免疫の発表論文は数年経った今でも引用が伸び続けています。今や、獲得免疫よりも遥かに注目度が高まっているのではないでしょうか。

審良氏…我々の基礎研究(TLRの病原体センサーとしての概念)は2005年がピークでした。しかし、今、自然免疫の研究が感染症だけじゃなくもっと広範囲に広がりつつある。単に病原体だけに関わるなら感染症のグループしか注目しないけれど、自己免疫疾患を研究している臨床家や、あらゆる分野の臨床研究者がTLRに関する研究を始めています。ひとつには、病原体のリガンドの臨床応用。ワクチン開発や癌の免疫療法に活用しようという動きが盛んになり、一方で、アレルギーや自己免疫、さらには比較免疫学などでも広がりを見せている。だからこれだけ息が長いんです。我々が作った遺伝子欠損マウスを使った実験も行われていますし、私が招かれる学会も最近は動脈硬化や心臓病、特に内科系をはじめとする臨床系が多い。病気と関係するところでもTLRが注目されています。

—審良先生の研究はまさに医療発展の基盤になった。その注目度の高さは客観的数値からも示されます。2010年現在、大阪大学では引用率が免疫学分野でトップ1%に入る論文が60報あり、そのほとんどが審良先生のものです。我々は毎年4月に、論文を分野ごとにランキングし「論文の引用動向による日本の研究機関ランキング」として発表していますが、阪大は免疫学において世界第4位、日本では第1位にランクされています。

審良氏…このような統計値は非常に重要です。去年の中間評価で世界中の免疫学関連分野の方に「WPI(世界トップレベル研究拠点プログラム)の拠点を知っていますか?」というアンケートをしたところ、YESと答えた人は半数以下でした。日本の情報発信力の弱さが浮き彫りになった形です。今、私の研究センターでは組織のPIひとりひとりに「ResearcherID」をつけています。そうすることで、各々の最新のアクティビティを分かりやすく公開できます。研究成果を外部に知ってもらい、風通しがよくなるとともに発信力も高まります。

—最近、日本でも「ResearcherID」が徐々に認知されてきていますが、やはり香港やシンガポールなど競争が激しい地域の方が認知度は高いです。

審良氏…定量的数値というのはある意味真の実力が分かりますから、ネガティブに捉える人もいれば、そんなこと自体がプライバシー侵害だとやりたがらない研究者もいるでしょう。しかし、こうした数値は世界的な研究競争に勝っていくための道具になりえます。なぜなら、引用数が低いなら頑張る、良かったらもっと頑張る、という発想でこれらの統計値をとらえ、数字や情報をアウトプットすれば、研究者自身の励みになるからです。

審良氏のResearcherIDの画像
ResearcherIDでは、論文総数、総被引用数、平均被引用数、h-indexをはじめ多様な研究成果を公開・発信することができる

—先生は今後の未来を担う若手研究者の育成についてどうお考えですか?

審良氏…若い人には環境がもの凄く重要です。ある程度高いレベルの研究をコンスタントにする研究室にいないと最終的に良い研究者になれない。それでも研究者には、なかなか結果が出ず苦しくとも頑張るか、それとも安易に簡単な論文を書くか、という大きな分かれ道がきます。私としては、独創性のある研究をするかどうか、というところに勝負をかけて欲しいと思う。研究は博打性の高い世界です。オリジナリティを求めて賭けにでるか、ほかの人が出した論文を追って生き延びるか。後者は新しいものはできないけど論文は出せる。しかし、単に論文を出すだけでは引用数は上がらないし評価もされない。世界にインパクトを与える研究をしていこうと思ったら戦略が違います。一方で、今は1年ごとに成果を要求される研究者にとってはストレスの多い時代です。社会のニーズに合い、自分でも探求し続けられるトピックをいかに見つけるかが重要です。また、研究一本でなく、研究資金の獲得や若手の育成といった能力もこれからの時代の研究者にとっては重要な要素です。

—日本は海外のほかの国と比べて共同研究の率が低いというデータが出ています(注10)。物理学ではノーベル賞受賞者を何人も輩出しているのに世界でのポジションが上がらない理由も、国際間の連携にヒントがあるのではないでしょうか。特に、数十年前まではアジアで突出していましたが、今は、中国、韓国、台湾、シンガポールが続々と迫ってきています。

対談の様子

審良氏…その通りです。これからは国際交流に力を入れないと勝てません。例えば、中国人はアメリカ人と非常に感覚が近く、結果を出すチームはトップとトップが組み、組んでは別れ、それが研究をより高みへと昇華していきます。これに対して、日本人は孤立した研究スタイルを好む傾向があるので、率直に言って、そのマインドを変えない限りスピードを求める国際的なパートナーと組むのは難しいと思います。日本人は個々の能力は高いので海外の研究者と組めばもっといい研究ができます。もし日本という土地にこだわるなら、大学の垣根を超え多くの優秀な人を集め、研究拠点を創ってコラボレートする道しかないでしょう。
大学と企業のコラボレーションについても同様です。アメリカやヨーロッパでは基礎研究を経験した人がビジネスを立ち上げ発展させていくケースが多々ありますが、日本は基礎研究とビジネスを繋ぐシステムが確立されていません。国のプロジェクトはありますが、やはり官が運営するのは難しく、かといって、研究者が研究しながら橋渡しすることも困難です。アメリカの橋渡しベンチャーを見習って、日本も今後、このようなシステムを構築しなければなりません。研究と企業の連携が広がってこそ、学問が本当の意味で社会に活きるのです。

—研究者の使命の一つが社会貢献といわれています。最後に、先生の研究はどういった形で社会貢献を実現するとお考えですか?

審良氏…我々の基礎研究は、それ自体が社会にインパクトを与えています。病原体の認識受容体が解明されそれらのリガンドが分かった。ワクチン開発に使う癌免疫の仕組みが分かり、バクテリア成分を使うことが理論的に正しいことも証明できた。以前、アメリカで癌患者さんにバクテリアを注射し、感染を引き起こすことによってガンが治癒しようとする試みがありました。いわゆる癌免疫療法ですね。その後、歴史的には放射線療法に取って替わられますが、最近、自然免疫を活性化しないと獲得免疫が起きないという概念理論的な背景ができたことで癌免疫療法が見直され、癌免疫が新しい時代に突入しました。今、自然免疫と獲得免疫を結び付ける研究が世界中で進んでいます。例えばカプセルの中にTLR刺激剤と抗原をいっしょに入れたワクチンとか、不活化ワクチンにTLR刺激剤を追加するなど。今は、HBワクチンや子宮頸癌ワクチンにTLR刺激剤が封入されていますが、各種のワクチンにTLR刺激剤が追加され、より効果の高いワクチンが作られるようになるでしょう。我々の研究が実際に人々の健康や病気の治療に役立つ医学の進歩へ繋がろうとしています。

—審良先生、どうもありがとうございます。今後も先生のご活躍を心より応援しております。


注1:トムソン・ロイターの学術論文データベース Web of Science® Core Collection、審良氏のResearcherIDに基づく

注2:トムソン・ロイターがホットペーパーとしてノミネートした論文の本数の多い研究者の上位10名を紹介するレポート ※ ホットペーパーとは、過去 2年間に出版された論文が直近2ヶ月間にどれだけ多く引用されたかを基準に、トムソン・ロイターが「最も注目を集めた論文」として選考。この分析はWeb of Science® Core Collectionをもとに分野ごとに行われ、上位のトップ0.1パーセントにあたる論文がその分野のホットペーパーとして選出される

注3:トムソン・ロイター発表の "Hottest" Researchers 2006年、2007年データによる

注4:免疫システムの細胞から分泌されて特定の細胞に情報伝達をするタンパク質

注5:T細胞やマクロファージ等の細胞により産生され液性免疫を制御するサイトカイン

注6:増殖因子により活性化される転写因子

注7:M1細胞。白血病細胞の分化の調節機構を解明するための優れた実験系

注8:異物をとらえて細胞内で消化する大食細胞

注9:タンパク質に翻訳され得る塩基配列情報と構造を持ったRNA。タンパク質合成の遺伝情報を写しとって伝える

注10:トムソン・ロイターの「グローバル・リサーチ・レポート:日本」の分析に基づく

(2010年8月掲載)


審良 静男(あきら・しずお)氏

略歴

1977年大阪大学医学部卒業、堺市立病院勤務を経て、1984年大阪大学医学研究科博士課程修了。1985年カリフォルニア大学バークレー校博士研究員、1987年大阪大学細胞工学センター助手(免疫研究部門)、1995年兵庫医科大学教授、1999年大阪大学微生物病研究所教授。2007年より大阪大学免疫学フロンティア研究センター拠点長。
トムソン・ロイターの”Hottest Researchers”では2年連続世界一位。2008年には同社の「ノーベル賞級研究者」に選出される。2009年米国科学アカデミー(NAS)外国人会員、同年文化功労者。
ホームページ:http://hostdefense.ifrec.osaka-u.ac.jp/ja/index.html